Pfizer i badanie CIFFREO: porażka terapii czy pułapka metodologii?
Co od tamtej pory zmieniło się w metodologii badań w DMD?
Elevidys: katalizator zmian metodologicznych w DMD
Regenxbio i AFFINITY DUCHENNE: bez klasycznego placebo
Dostęp do leczenia w DMD – między dowodem a utraconym czasem
Debata wokół terapii genowych w dystrofii mięśniowej Duchenne’a nie dotyczy wyłącznie bezpieczeństwa i siły dowodu klinicznego. Dotyczy także tego, jak w ogóle należy mierzyć skuteczność leczenia w chorobie o nieliniowym, zależnym od wieku przebiegu, jaką jest DMD.
To prowadzi do kluczowego pytania: czy negatywny wynik badania rzeczywiście oznacza brak działania terapii — czy raczej ujawnia ograniczenia sposobu, w jaki próbujemy tę skuteczność zmierzyć?
W chorobach takich jak DMD odpowiedź na to pytanie nie jest oczywista. Przebieg choroby jest zmienny, zależny od wieku i wielu czynników klinicznych, a obserwowane zmiany funkcjonalne nie zawsze są łatwe do uchwycenia w krótkim czasie. To sprawia, że klasyczne modele badań klinicznych, oparte na pojedynczym odczycie po 12 miesiącach, mogą nie oddawać w pełni rzeczywistego wpływu terapii na przebieg choroby.
Problem ten bardzo wyraźnie widać na przykładzie jednego z najgłośniejszych badań ostatnich lat.
Pfizer i badanie CIFFREO: porażka terapii czy pułapka metodologii?
Program Pfizera z wykorzystaniem terapii fordadistrogene movaparvovec w badaniu CIFFREO stanowi jeden z pierwszych przykładów tego problemu. Negatywne wyniki badań są często postrzegane jako niepowodzenia, jednak mogą należeć do najbardziej pouczających i najważniejszych dla ponownego zweryfikowania założeń w szybko rozwijających się dziedzinach, takich jak terapia genowa. Negatywne badania mogą skłaniać do ostrożnej ponownej oceny zastępczych punktów końcowych, projektu badania, momentu interwencji oraz interpretacji danych z wczesnych faz badań, w tym opierania się na danych historycznych (Servais, 2026).
Negatywny wynik badania nie musi zatem jednoznacznie oznaczać braku skuteczności terapii — może również odzwierciedlać ograniczenia metodologiczne. W przypadku CIFFREO taka interpretacja pojawia się w części analiz i dyskusji eksperckiej, choć nie stanowi jednoznacznego konsensusu. Była to terapia oparta na wektorze rAAV9, dostarczająca gen mini-dystrofiny. W badaniu fazy 3 CIFFREO uczestniczyli ambulatoryjni chłopcy w wieku od 4 do <8 lat, randomizowani w stosunku 2:1 do leczenia albo placebo (czyli więcej pacjentów otrzymywało terapię niż placebo). Głównym punktem końcowym była zmiana w NSAA po 52 tygodniach. Badanie nie osiągnęło ani punktu głównego, ani kluczowych funkcjonalnych punktów wtórnych (Muntoni et al., 2026). Nie oznacza to jednak, że program nie przyniósł żadnych wartościowych wniosków. Po pierwsze, wykazano ekspresję mini-dystrofiny, co potwierdza biologiczną wykonalność technologii AAV. Po drugie, profil bezpieczeństwa był zasadniczo zgodny z obserwowanym w innych terapiach AAV i możliwy do monitorowania klinicznego, choć przy braku skuteczności przełożyło się to na niekorzystny bilans ryzyka i korzyści. Po trzecie, sam Pfizer wskazywał, że wyniki badania dostarczają istotnych informacji dla projektowania przyszłych badań klinicznych (Pfizer, 2024).
Badanie CIFFREO uchodzi obecnie za negatywny wynik badania rejestracyjnego, ale nie jest dowodem na to, że cały kierunek terapii genowej w DMD jest błędny. Wynik ten bywa interpretowany jako sygnał, że w dystrofii mięśniowej Duchenne’a klasyczne, 52-tygodniowe badania placebo-kontrolowane u małych dzieci mogą mieć ograniczoną zdolność do uchwycenia zmian w przebiegu choroby. Przebieg DMD jest nieliniowy i zależny od wieku, a zmiany funkcji oceniane za pomocą narzędzi takich jak NSAA charakteryzują się istotną zmiennością oraz ograniczeniami interpretacyjnymi w krótkich okresach obserwacji (McDonald et al., 2013; Muntoni et al., 2025). Interpretacja wyników negatywnych badań pozostaje zatem przedmiotem trwającej dyskusji metodologicznej w literaturze naukowej.
Co od tamtej pory zmieniło się w metodologii badań w DMD?
Po pierwsze, rośnie znaczenie analizy trajektorii choroby, a nie jednorazowego wyniku po 52 tygodniach (czyli ok. 12 miesiącach). Szczególnie w grupie wiekowej 4–7 lat w pierwszym roku badania pacjent może jednocześnie dojrzewać ruchowo i już chorować, a te dwa procesy potrafią się wzajemnie maskować. Dodatkowo dane z badań naturalnej historii DMD pokazują, że progresja choroby ma charakter stopniowy i zróżnicowany między pacjentami, a jej uchwycenie wymaga wieloletniej obserwacji oraz analizy tempa zmian funkcjonalnych (McDonald et al., 2013; Pane et al., 2014; Mercuri et al., 2016). Dlatego w DMD klasyczny roczny odczyt funkcjonalny bywa zbyt krótki, by uchwycić pełny efekt terapii modyfikującej przebieg choroby (Pane et al., 2014; McDonald et al., 2013). W efekcie obecnie stosuje się badania trwające 18–24 miesiące, a także dłuższe obserwacje, które porównuje się z naturalną historią choroby.
Po drugie, coraz częściej analizuje się również zróżnicowanie trajektorii między pacjentami, identyfikując grupy o szybszym i wolniejszym przebiegu choroby, co pozwala lepiej interpretować wyniki badań i indywidualizować ocenę efektu terapii (Goemans et al., 2016). Równolegle coraz większą rolę odgrywają parametry velocity, czyli odwrotność czasu wykonania zadania, których zmiana w czasie pozwala uchwycić tempo pogarszania się funkcji. Wykazano, że takie podejście poprawia właściwości statystyczne danych, ogranicza zmienność wyników oraz zwiększa czułość wykrywania zmian funkcjonalnych w czasie (Goemans et al., 2020). Parametry te są stosowane w odniesieniu do różnych testów funkcjonalnych, takich jak Time to Rise, 10-meter walk/run czy 4-stair climb. W nowszych badaniach coraz częściej wykorzystuje się podejścia oparte na analizie dynamiki zmian w czasie, co stanowi odpowiedź na ograniczenia klasycznych punktów końcowych w DMD (Regenxbio, 2025; ClinicalTrials.gov, 2025).
Po trzecie, zmienia się podejście do grup kontrolnych. W chorobach rzadkich i postępujących, takich jak DMD, podejście regulatorów ewoluuje w kierunku wykorzystania zewnętrznych kohort opartych na danych naturalnej historii choroby jako elementu oceny skuteczności, szczególnie gdy randomizacja z użyciem placebo jest trudna do przeprowadzenia lub budzi wątpliwości etyczne (np. ze względu na długotrwałe utrzymywanie pacjentów w grupie placebo bez dostępu do terapii w chorobie o postępującym przebiegu i nieodwracalnej utracie funkcji). FDA wyraźnie dopuszcza wykorzystanie zewnętrznych kohort jako źródła dowodów skuteczności terapii, co w określonych sytuacjach stanowi alternatywę dla klasycznego ramienia placebo (Food and Drug Administration, 2023). W Europie podejście to rozwija się głównie w praktyce regulacyjnej, mimo że nie zostało jeszcze jednoznacznie ujęte w obowiązujących wytycznych EMA (European Medicines Agency, 2015). Część programów — jak RGX-202 (Regenxbio) czy europejski program GNT0004 (Genethon) — odchodzi od klasycznego ramienia placebo i opiera ocenę skuteczności na porównaniu z naturalną historią choroby z wykorzystaniem dopasowanych kohort zewnętrznych, podczas gdy inne — jak SGT-003 (Solid Biosciences) — zachowują element placebo, ale wydłużają czas obserwacji i projektują punkty końcowe tak, aby uchwycić zmianę trajektorii choroby również w odniesieniu do danych naturalnej historii choroby.
W DMD stosowanie długotrwałego placebo budzi wątpliwości etyczne, ponieważ choć pacjenci otrzymują standard leczenia (kortykosteroidy), nie otrzymują terapii przyczynowej. Choroba prowadzi do nieodwracalnej utraty funkcji, a czas pozostawania bez leczenia modyfikującego jej przebieg może bezpowrotnie zmniejszać potencjalną skuteczność takiej terapii. W praktyce oznacza to, że coraz częściej wykorzystywane są metody statystyczne, takie jak propensity score, które pozwalają ograniczyć wpływ czynników zakłócających poprzez równoważenie cech pacjentów między grupami, a tym samym umożliwiają tworzenie porównywalnych kohort w danych nierandomizowanych (Austin, 2011; Food and Drug Administration, 2023).
Kolejną zmianą jest odejście od pojedynczego punktu końcowego na rzecz złożonych zestawów wyników. Skale takie jak North Star Ambulatory Assessment (NSAA) pozostają ważne, ale coraz częściej analizowane są równolegle z testami czasowymi, takimi jak Time to Rise czy 10-meter walk/run, ich parametrami velocity oraz biomarkerami. Wynika to z faktu, że żadna pojedyncza miara nie oddaje w pełni złożoności progresji DMD (Mercuri et al., 2016). Przykładowo Time to Rise, czyli czas potrzebny do wstawania z podłogi, jest funkcją zależną przede wszystkim od mięśni proksymalnych, czyli tych, które w DMD ulegają osłabieniu stosunkowo wcześnie. Z tego powodu pogorszenie tej czynności może być widoczne wcześniej niż spadek w bardziej złożonych skalach funkcjonalnych, takich jak NSAA, które obejmują wiele różnych aktywności (Mercuri et al., 2016).
Równolegle rośnie znaczenie biomarkerów biologicznych, takich jak ekspresja mikro-dystrofiny, poziomy CK czy obrazowanie MRI mięśni. W kontekście terapii genowych stanowią one bezpośredni dowód działania na poziomie molekularnym i są interpretowane łącznie z wynikami funkcjonalnymi (Mendell et al., 2020).
Istotnym elementem nowoczesnych analiz jest także uwzględnienie wieku, stosowania steroidów oraz wyjściowego poziomu funkcji. Dane z naturalnej historii choroby pokazują, że czynniki te mają istotny wpływ na tempo progresji choroby i powinny być kontrolowane w analizach statystycznych (McDonald et al., 2013; Pane et al., 2014). Przebieg DMD nie jest liniowy — w określonym wieku pojawia się charakterystyczny moment przyspieszonego spadku funkcji, zwykle między 6. a 8. rokiem życia. W programach takich jak CIFFREO i EMBARK badano młodsze dzieci w wieku od 4 do <8 lat, czyli w okresie, gdy naturalny rozwój ruchowy może jeszcze częściowo maskować postęp choroby. Z kolei w nowszych badaniach — jak RGX-202 (Regenxbio), SGT-003 (Solid Biosciences) czy GNT0004 (Genethon) — coraz częściej obejmuje się także starsze dzieci, np. w wieku 6–10 lub 7–<12 lat, czyli grupę, w której naturalnie obserwuje się właśnie wyraźny spadek funkcji. Ma to kluczowe znaczenie metodologiczne: jeśli w tej grupie wiekowej obserwuje się stabilizację lub poprawę, efekt terapii jest łatwiejszy do uchwycenia i mniej podatny na „maskowanie” przez fizjologiczny rozwój dziecka. W praktyce oznacza to, że interpretacja skuteczności coraz częściej opiera się nie tylko na wyniku testu, ale na jego kontekście wiekowym — czyli na tym, czy obserwowany wynik odbiega od przewidywanego przebiegu choroby dla danego wieku (McDonald et al., 2013; Pane et al., 2014; Mercuri et al., 2016; Muntoni et al., 2026; Mendell et al., 2026; ClinicalTrials.gov, 2024; ClinicalTrials.gov, 2025; Cao, 2026).
W analizach naturalnej historii choroby szczególnie istotna jest rola steroidoterapii. Większość współczesnych kohort nie obejmuje pacjentów całkowicie nieleczonych, lecz dzieci otrzymujące standardową terapię steroidową, co ma kluczowe znaczenie dla interpretacji wyników badań (McDonald et al., 2013; Pane et al., 2014; Mercuri et al., 2016). Jednocześnie steroidy stanowią jedynie jeden z wielu czynników wpływających na przebieg DMD i nie tłumaczą w pełni obserwowanej zmienności funkcjonalnej. W modelu prognostycznym Goemans i wsp. wykazano, że zmienne takie jak wiek, wyjściowy poziom funkcji i stosowanie steroidów wyjaśniają jedynie część zmienności progresji choroby, podczas gdy uwzględnienie szerszego zestawu parametrów funkcjonalnych znacząco zwiększa wartość predykcyjną modelu (Goemans et al., 2016; Goemans et al., 2020). Podkreśla to znaczenie podejścia wieloczynnikowego w ocenie przebiegu DMD oraz ograniczenia interpretowania wyników badań wyłącznie przez pryzmat steroidoterapii.
Wreszcie, rośnie znaczenie pojęcia minimalnie istotnej różnicy klinicznej (MCID), czyli takiej zmiany, która jest odczuwalna i istotna z punktu widzenia pacjenta. Wprowadzenie MCID przesuwa akcent z samej istotności statystycznej na rzeczywiste znaczenie kliniczne obserwowanych efektów. Przykładowo u chłopców w wieku 7–10 lat zmiana w skali NSAA rzędu ok. 2,3–3,5 punktu uznawana jest za klinicznie istotną, czyli taką, która odpowiada realnej zmianie funkcjonowania zauważalnej przez pacjenta i rodzinę (Ayyar Gupta et al., 2023).
Wszystkie te zmiany pokazują, że współczesna metodologia badań w DMD odchodzi od statycznego pomiaru w jednym punkcie czasu na rzecz dynamicznej, wielowymiarowej analizy przebiegu choroby. Ma to kluczowe znaczenie dla interpretacji wyników badań nad terapiami genowymi, w których efekt może ujawniać się stopniowo i nie zawsze być uchwytny w krótkim horyzoncie czasowym.
Elevidys: katalizator zmian metodologicznych w DMD
Elevidys wpisuje się w szerszą zmianę metodologiczną w badaniach chorób rzadkich, w której coraz większą rolę odgrywają długoterminowe obserwacje oraz porównania do kohort zewnętrznych. Na tym tle wyniki badania CIFFREO, oparte na 52-tygodniowym odczycie, wpisują się w znane ograniczenia krótkoterminowych punktów końcowych w DMD, gdzie efekt leczenia może ujawniać się dopiero w dłuższej obserwacji. Właśnie tu pojawia się Elevidys. To terapia oparta na wektorze AAVrh74, badana w fazie 3 w programie EMBARK jako randomizowane, podwójnie zaślepione badanie placebo-kontrolowane w pierwszym roku, a następnie z analizą długoterminową opartą na kohorcie zewnętrznej (Mendell et al., 2026).
W pierwszym roku badania EMBARK dyskusja była burzliwa, ponieważ klasyczny 52-tygodniowy odczyt nie dał jednoznacznego obrazu skuteczności. Jednak badanie zostało zaprojektowane jako program dwuetapowy, a kluczowe znaczenie zyskała wydłużona obserwacja oraz porównanie z kohortą zewnętrzną z wykorzystaniem metody dopasowania statystycznego i ważenia obserwacji opartych na propensity score.
Po 2 latach zaobserwowano istotne różnice względem kohorty zewnętrznej w NSAA (+2,88 punktu) oraz w innych kluczowych miarach funkcjonalnych, jak Time to Rise, 10-meter walk/run (Roche, 2025), natomiast w analizach długoterminowych obserwuje się dalsze zwiększanie tej przewagi, sięgające +4,39 punktu NSAA względem dopasowanej kohorty zewnętrznej (Sarepta Therapeutics, 2026, slide 16). Warto podkreślić, że wartości te pochodzą z analiz długoterminowych opartych na porównaniach z kohortami zewnętrznymi, jednak spójność kierunku efektu w różnych punktach czasowych i miarach funkcjonalnych wzmacnia ich znaczenie kliniczne.
Dostępne dane kliniczne z badania EMBARK wskazują na istotne spowolnienie progresji choroby oraz utrzymanie funkcji ruchowych powyżej poziomu wyjściowego (baseline) w okresie do 3 lat po leczeniu.
Wskazują one również na utrzymywanie się przewagi funkcjonalnej względem naturalnego przebiegu choroby, spowolnienie progresji na kluczowych miarach (NSAA, TTR, 10MWR) oraz narastanie różnicy względem dopasowanej kohorty zewnętrznej (Parent Project Muscular Dystrophy, 2026), co w praktyce klinicznej oznacza, że funkcja pogarsza się wolniej, a charakter danych sugeruje, że u części pacjentów mogą występować okresy utrzymania funkcji ruchowych na zbliżonym poziomie. W chorobie, w której funkcja zawsze spada, jej utrzymanie oznacza jakościową zmianę przebiegu choroby — w literaturze określaną jako stabilizacja funkcjonalna, utrzymanie funkcji ruchowych lub okresowe zatrzymanie pogarszania funkcji. Należy podkreślić, że NSAA to wynik złożony, a TTR i 10MWR to miary „krytycznych funkcji”, dlatego same liczby NSAA nie zawsze pokazują pełny obraz kliniczny.
W analizach długoterminowych badania EMBARK zastosowano porównanie z dopasowaną kohortą zewnętrzną z wykorzystaniem metody statystycznej propensity score, co zostało wcześniej zaplanowane w analizie statystycznej (Mendell et al., 2026; Roche, 2025; Parent Project Muscular Dystrophy, 2022). Takie podejście ogranicza ryzyko, że obserwowane różnice wynikają z odmiennych charakterystyk pacjentów, w tym wpływu steroidów. Należy jednak zaznaczyć, że w analizie uwzględniano głównie fakt ich stosowania, bez szczegółowych danych o dawkowaniu, co wprowadza pewien poziom niepewności interpretacyjnej. Co jednak istotne, steroidy mogą spowalniać pogorszenie, ale same w sobie nie tłumaczą narastającej w czasie przewagi funkcjonalnej względem odpowiednio dopasowanej kohorty odniesienia. Dlatego obserwowana przewaga funkcjonalna, zwiększająca się w czasie, jest trudna do wyjaśnienia wyłącznie ich działaniem i sugeruje efekt wykraczający poza standardową sterydoterapię. W naturalnej historii DMD nie obserwuje się narastającej w czasie przewagi funkcjonalnej, co czyni taki wzorzec szczególnie istotnym w interpretacji efektu leczenia.
Właśnie w tym kontekście Elevidys zyskuje znaczenie metodologiczne — nie dlatego, że rozstrzygnął wszystkie wątpliwości, lecz dlatego, że pokazał, iż ocena skuteczności w DMD wymaga analizy trajektorii choroby w czasie, a nie wyłącznie punktowych odczytów, oraz że wykorzystanie kohort zewnętrznych i zróżnicowanych miar funkcjonalnych jest niezbędne do wiarygodnego uchwycenia rzeczywistego efektu leczenia. Wnioski z programu EMBARK znajdują już odzwierciedlenie w projektowaniu kolejnych badań terapii genowych w DMD, w tym programów firm Regenxbio, Solid Biosciences czy Genethon, które uwzględniają dłuższy horyzont obserwacji, alternatywne miary funkcjonalne oraz zróżnicowane podejście do grup kontrolnych.
Regenxbio i AFFINITY DUCHENNE: bez klasycznego placebo
Inne podejście metodologiczne niż w CIFFREO czy EMBARK wyraźnie widać w kolejnych badaniach nad terapiami genowymi w DMD. Badanie AFFINITY DUCHENNE z RGX-202 firmy Regenxbio zostało zaprojektowane jako badanie open-label, czyli bez klasycznej grupy placebo. Uczestnicy są obserwowani przez około 104 tygodnie, a następnie mogą zostać włączeni do długoterminowego follow-upu (ClinicalTrials.gov, 2024).
W analizach wykorzystuje się porównanie z naturalną historią choroby (external control) oraz metody dopasowania statystycznego (np. propensity score), co pozwala ocenić, czy terapia realnie zmienia trajektorię funkcji w czasie (Regenxbio, 2025; Parent Project Muscular Dystrophy, 2026). Nie jest to jedynie uproszczenie projektu badania, lecz zmiana podejścia na rzecz metod lepiej dopasowanych do specyfiki choroby.
Zastosowano także parametry velocity i określono próg różnicy klinicznej (MCID), a więc analizowano zarówno dynamikę zmian funkcjonalnych, jak i ich istotność kliniczną. W danych pośrednich wykazano dodatni sygnał funkcjonalny, a zmiany w parametrach velocity przekraczały próg minimalnie istotnej różnicy klinicznej, co wskazuje na realne znaczenie kliniczne obserwowanego efektu (Regenxbio, 2025).
Po 12 miesiącach raportowano przewagę funkcjonalną względem przewidywanego przebiegu choroby, w niektórych analizach sięgającą ok. +4,9 punktu NSAA, przy czym dokładna wartość zależy od metodologii i zastosowanej kohorty odniesienia, ale efekt ten był widoczny także u starszych pacjentów, u których naturalnie obserwuje się już spadek funkcji. Co istotne, sygnał ten był spójny w różnych miarach funkcjonalnych, m.in. w timed function tests, a jednocześnie towarzyszyły mu dane biologiczne potwierdzające działanie terapii — w tym ekspresja mikro-dystrofiny oraz spadek markerów uszkodzenia mięśni, takich jak CK (Regenxbio, 2026).
Takie podejście pokazuje, że w DMD coraz większe znaczenie ma nie pojedynczy wynik w jednym punkcie czasu, ale ocena, czy leczenie zmienia naturalny przebieg choroby — i to właśnie względem tego punktu odniesienia interpretowane są wyniki badań.
Solid Biosciences i badania INSPIRE i IMPACT DUCHENNE
W programie SGT-003 firmy Solid Biosciences widoczny jest inny sposób implementacji zmian metodologicznych — zachowuje on element placebo, ale uwzględnia wnioski z wcześniejszych badań, wprowadzając bardziej czułe punkty końcowe i dłuższy horyzont obserwacji. Faza 1/2 INSPIRE DUCHENNE jest badaniem otwartym, natomiast w badaniu fazy 3 IMPACT DUCHENNE stosowane jest placebo, jednak projekt badania odbiega od klasycznego modelu poprzez wydłużenie obserwacji oraz zastosowanie bardziej czułego parametru funkcjonalnego odzwierciedlającego tempo zmian (Time to Rise velocity) – jako głównego punktu końcowego ocenianego w dłuższym horyzoncie czasowym – w okresie około 18 miesięcy (ClinicalTrials.gov, 2025; Solid Biosciences, 2026a). To ważna różnica wobec EMBARK, gdzie głównym punktem końcowym była zmiana w skali NSAA po 52 tygodniach, czyli po ok. 12 miesiącach (Mendell et al., 2026; Roche, 2025), a Solid Biosciences projektuje badanie fazy 3 już z uwzględnieniem tej lekcji. Oznacza to, że od początku przyjęto, iż w DMD sensowna ocena skuteczności może wymagać dłuższego czasu obserwacji oraz miar lepiej odzwierciedlających tempo zmian funkcjonalnych.
Dodatkowo ocena skuteczności w programie SGT-003 (INSPIRE DUCHENNE) nie opiera się wyłącznie na klasycznych punktach funkcjonalnych, ale w dużej mierze na biomarkerach biologicznych. Wykazano wysoką ekspresję mikro-dystrofiny oraz odbudowę kompleksu białek mięśniowych (DAPC), a także trwałe obniżenie markerów uszkodzenia mięśni, m.in. CK, co stanowi bezpośredni dowód działania terapii na poziomie komórkowym. Takie podejście pokazuje, że w DMD ocena skuteczności coraz częściej opiera się na połączeniu danych biologicznych i funkcjonalnych, a nie tylko na pojedynczym wyniku klinicznym w krótkim czasie (Solid Biosciences, 2026a).
Poza tym Solid Biosciences rozszerza zakres badanych grup wiekowych. W ramach badania IMPACT DUCHENNE, czyli fazy 3, bada chłopców w wieku 7 do <12 lat (Solid Biosciences, 2026b), czyli starszą grupę niż w EMBARK czy CIFFREO, gdzie badano dzieci w wieku 4–7 lat. To oznacza, że badania obejmują również pacjentów w bardziej zaawansowanym etapie choroby, gdzie naturalny spadek funkcji jest bardziej widoczny — co może ułatwiać uchwycenie efektu terapii w czasie.
Na obecnym etapie program SGT-003 dostarcza przede wszystkim silnych danych biologicznych i biomarkerowych, natomiast dojrzałe dane funkcjonalne pozostają ograniczone. Oznacza to, że choć obserwowany jest wyraźny efekt na poziomie mięśnia, jego przełożenie na funkcję kliniczną wymaga jeszcze potwierdzenia w dłuższej obserwacji oraz w badaniach późniejszych faz.
Co nowego wniósł Genethon i jego program GNT0004?
Podczas gdy program Solid Biosciences uwzględniając naturalny przebieg choroby stosuje randomizowane porównanie z placebo z wydłużonym okresem obserwacji głównego punktu końcowego (~18 miesięcy), a Regenxbio łączy ocenę biomarkerów i funkcji, porównując wyniki z dopasowaną kohortą zewnętrzną, Genethon odnosi wyniki zarówno do wartości wyjściowych tych samych pacjentów przed terapią, jak i do danych z naturalnej historii choroby pochodzących z własnego programu badawczego. Do badania włączani są ambulatoryjni chłopcy w wieku 6–10 lat, leczeni sterydami i wcześniej obserwowani przez co najmniej 6 miesięcy w badaniu naturalnej historii choroby GNT-014-MDYF (Cao, 2026). Tak zaprojektowany model pozwala ocenić nie tylko zmianę wartości punktów końcowych, lecz przede wszystkim wpływ terapii na trajektorię progresji choroby, przy wykorzystaniu wewnętrznego i zewnętrznego punktu odniesienia.
To kolejny przykład, że w DMD metoda oceny skuteczności coraz częściej jest projektowana wokół przebiegu choroby, wieku pacjentów i dynamiki zmian, a nie wyłącznie wokół krótkiego odczytu po 12 miesiącach. Skuteczność terapii oceniano nie tylko w odniesieniu do punktu końcowego, ale przede wszystkim poprzez porównanie z naturalnym przebiegiem choroby.
U pacjentów leczonych GNT0004 funkcje były stabilne lub ulegały poprawie, wyraźnie odróżniając się od naturalnej historii choroby, o 4,7 punktu w skali NSAA po roku (Laugel, 2025). W dłuższej obserwacji raportowano dalsze zwiększenie tej różnicy — w komunikacie Genethon z 2026 roku wskazano przewagę sięgającą około +9 punktów NSAA po 2 latach, jednak wynik ten pochodzi z bardzo małej grupy pacjentów (n=3) i zależy od zastosowanej metodologii porównawczej (Genethon, 2026).
Poza tym wykazano ekspresję dystrofiny w ok. 53% włókien mięśniowych, poziom CK spadł o ok. 68% i utrzymywał się niski do 2 lat, co potwierdza działanie terapii na poziomie biologicznym. Nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych. Wyniki sugerują dobrą tolerancję i sygnał skuteczności, który będzie dalej weryfikowany w fazie 3 – ok. 64 pacjentów (Laugel, 2025; Cao, 2026).
Choć programy te różnią się konstrukcją, wszystkie odchodzą od prostego modelu oceny skuteczności po 12 miesiącach na rzecz analizy trajektorii choroby, dynamiki zmian i porównania z naturalną historią DMD.
Dostęp do leczenia w DMD – między dowodem a utraconym czasem
Wszystkie obecnie rozwijane programy terapii genowych pokazują, że w DMD problemem nie jest wyłącznie sama terapia, lecz także sposób oceny jej skuteczności.
Równolegle w badaniach klinicznych w Polsce i Europie aktywnie rozwijany jest kierunek innych terapii ukierunkowanych przyczynowo — takich jak exon skipping — mimo trudności w jednoznacznym wykazaniu skuteczności oraz ograniczonego realnego zastosowania, obejmującego jedynie niewielkie podgrupy pacjentów, najczęściej rzędu kilku do kilkunastu procent, w zależności od konkretnej mutacji. Ograniczenia metodologiczne — obok różnic w sile efektu biologicznego i mechanizmie działania — w istotnym stopniu wpływają na to, że terapie typu exon skipping nie wykazały dotąd tak spójnych i jednoznacznych efektów funkcjonalnych, jakie obserwuje się w nowszych programach terapii genowych, takich jak EMBARK. Nie oznacza to jednak, że podejście to jest nieskuteczne — raczej pokazuje, jak trudne jest uchwycenie rzeczywistego efektu leczenia, szczególnie w krótkim horyzoncie czasowym.
Problem ten dobrze ilustruje historia ataluren. Lek ten był jedną z niewielu opcji terapeutycznych dla części chorych, a mimo to został wycofany decyzją regulatora. Europejska Agencja Leków uzasadniła tę decyzję stwierdzeniem, że jego skuteczność „nie została potwierdzona”. Oznacza to brak wystarczającego poziomu dowodu w przyjętym modelu badań klinicznych, a nie jednoznaczne wykazanie braku działania. Pokazuje to wyraźnie, jak duże znaczenie w DMD ma metodologia oceny efektu leczenia.
Dla wielu rodzin ataluren stanowił jednak realną próbę leczenia w sytuacji ograniczonych możliwości. To doświadczenie pokazuje również, że z punktu widzenia rodziców zmiany w codziennym funkcjonowaniu dziecka mogą być zauważalne wcześniej, niż staną się widoczne w punktach końcowych badań. Nie jest to sprzeczność — to sygnał, że nasze narzędzia pomiaru nie zawsze nadążają za rzeczywistością. Nie wszystko, co jest klinicznie istotne, jest od razu statystycznie uchwytne. Dobrze oddaje to koncepcja minimalnie istotnej różnicy klinicznej (MCID), która pokazuje, że zmiany odczuwalne przez pacjenta i rodzinę mogą wyprzedzać możliwość ich jednoznacznego uchwycenia w analizach statystycznych.
Nie tylko sama terapia, ale również metodologia i wybór punktów końcowych decydują o tym, kiedy efekt leczenia staje się widoczny. To nie choroba powinna „pasować” do metod pomiaru — to metody pomiaru powinny być dopasowane do przebiegu choroby.
Jeżeli jednak sposób pomiaru ma tak duże znaczenie, to tym wyraźniej widać ograniczenia tego, czym dziś w ogóle dysponujemy jako leczeniem. Obecny standard leczenia stosowany w Polsce w DMD opiera się na steroidach, takich jak prednizon czy deflazacort, które nie zostały opracowane dla tej choroby, lecz zostały zaadaptowane z innych wskazań. Choć mogą spowalniać progresję, nie zatrzymują mechanizmu choroby i wiążą się z poważnymi działaniami niepożądanymi.
Problem nie dotyczy zatem wyłącznie sposobu mierzenia efektów — dotyczy także decyzji systemowych i gotowości do umożliwienia dostępu do lepszych opcji terapeutycznych. Trudno bowiem pominąć pytanie, dlaczego odrzucono Agamree — pierwszy steroid zaprojektowany specjalnie dla DMD. Mimo potwierdzonej skuteczności porównywalnej do prednizonu oraz potencjalnie korzystniejszego profilu bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście najbardziej dotkliwych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia wzrostu i pogorszenie zdrowia kości, lek ten nie uzyskał pozytywnej oceny AOTMiT i nie został objęty refundacją.
W efekcie tych wszystkich ograniczeń dzieci z DMD w Polsce pozostają dziś bez realnego dostępu nie tylko do nowoczesnego leczenia, ale także do leczenia rzeczywiście dedykowanego tej chorobie.
Na tym tle szczególnie wyraźny staje się kontrast z innymi krajami, gdzie pojawiają się kolejne opcje terapeutyczne, takie jak Agamree czy givinostat, dostępne już m.in. w Niemczech.
Dzisiejsza debata w DMD koncentruje się przede wszystkim na tym, czy skuteczność terapii została wystarczająco jednoznacznie udowodniona. Tymczasem z perspektywy rodzin problem wygląda inaczej: my tracimy czas. W przypadku terapii genowych tracimy przede wszystkim okno terapeutyczne, co wciąż jest niedostatecznie uwzględniane w aktualnej debacie. Z perspektywy rodzin opóźnianie decyzji do momentu uzyskania maksymalnie dojrzałych danych statystycznych oznacza realne ryzyko jego utraty. W DMD czas nie jest zmienną neutralną — oznacza nieodwracalną utratę włókien mięśniowych i potencjału leczenia, które działa tylko wtedy, gdy mięśnie są jeszcze zachowane.
Dlatego tak ważne jest wsparcie środowiska medycznego. Naszym marzeniem jest takie zaangażowanie lekarzy w DMD, jakie widzimy w przypadku SMA — i za które jesteśmy ogromnie wdzięczni, bo nadaje ono kierunek postępowi medycznemu w naszym kraju i daje rodzinom nadzieję.
Nie prosimy o więcej — prosimy o to samo. O dostrzeżenie sytuacji dzieci z DMD i wsparcie ich rodzin w dążeniu do dostępu do nowoczesnych terapii.
Potrzebujemy dziś od lekarzy nie dystansu, lecz odwagi i solidarności, bo w chorobie takiej jak DMD nie możemy dalej czekać na „idealne dowody” — nauka może jeszcze dyskutować, ale nasze dzieci tracą funkcje tu i teraz.
Bibliografia:
Austin, P. C. (2011). An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behavioral Research, 46(3), 399–424. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00273171.2011.568786
Ayyar Gupta, V., Pitchforth, J. M., Domingos, J., Ridout, D., Iodice, M., Rye, C., et al. (2023). Determining minimal clinically important differences in the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) for patients with Duchenne muscular dystrophy. PLoS ONE, 18(4), e0283669. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0283669
Cao, F. (2026). GNT0004, Genethon’s AAV-based gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: long-term data of boys enrolled in the phase I/II of GNT-016-MDYF study. MDA Clinical & Scientific Conference 2026, Poster LB423. https://www.mdaconference.org/abstract-library/gnt0004-genethons-aav-based-gene-therapy-for-duchenne-muscular-dystrophy-long-term-data-of-boys-enrolled-in-the-phase-i-ii-of-gnt-016-mdyf-study/
ClinicalTrials.gov (2024). Study of RGX-202 in Duchenne muscular dystrophy (AFFINITY DUCHENNE). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05693142
ClinicalTrials.gov (2025). A study of SGT-003 in participants with Duchenne muscular dystrophy (IMPACT Duchenne). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06128564
European Medicines Agency. (2015). Guideline on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-duchenne-and-becker-muscular-dystrophy_en.pdf
Food and Drug Administration. (2023). Considerations for the design and conduct of externally controlled trials for drug and biological products (Draft guidance). https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-design-and-conduct-externally-controlled-trials-drug-and-biological-products
Genethon. (2025, May 17). Gene therapy: Two-year consolidated results from Genethon’s clinical trial for Duchenne muscular dystrophy. https://www.genethon.com/duchenne-muscular-dystrophy-genethon-presents-two-year-consolidated-results-of-the-gnt0004-gene-therapy/
Genethon. (2026, March 11). Gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: Genethon confirms two-year efficacy in patients treated with its drug candidate GNT0004 at therapeutic dose in the first phase of its clinical trial. https://www.genethon.com/gene-therapy-for-duchenne-muscular-dystrophy-genethon-confirms-two-year-efficacy-in-patients-treated-with-its-drug-candidate-gnt0004-at-therapeutic-dose-in-the-first-phase-of-its-clinical-trial/
Goemans, N. et al. (2016). Individualized Prediction of Changes in 6-Minute Walk Distance for Patients with Duchenne Muscular Dystrophy. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0164684
Goemans, N., Wong, B., Van den Hauwe, M., Signorovitch, J., Sajeev, G., Cox, D., Landry, J., Jenkins, M., Dieye, I., Yao, Z., Hossain, I., & Ward, S. J. (2020). Prognostic factors for changes in the timed 4-stair climb in patients with Duchenne muscular dystrophy, and implications for measuring drug efficacy: A multi-institutional collaboration. PLoS ONE, 15(6), e0232870. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7302444/
McDonald, C. M., et al. (2013). The 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23681930/
Mendell, J. R., Sahenk, Z., Lehman, K., Nease, C., Lowes, L. P., Miller, N. F., Iammarino, M. A., Alfano, L. N., Nicholl, A., Al-Zaidy, S., Lewis, S., Church, K., Shell, R., Cripe, L. H., Potter, R. A., Griffin, D. A., Pozsgai, E., Dugar, A., Hogan, M., & Rodino-Klapac, L. R. (2020). Assessment of systemic delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in children with Duchenne muscular dystrophy: A nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32539076/
Mendell, J. R., Muntoni, F., McDonald, C. M., Mercuri, E. M., Ciafaloni, E., Komaki, H., Leon-Astudillo, C., Proud, C., Schara-Schmidt, U., Veerapandiyan, A., Zaidman, C. M., Furgerson, M., Ding, K., Singh, P., Potter, R., Asher, D. R., Murphy, A. P., Reid, C., Hooper, G., Torre, C. O., Manfrini, M., Rodino-Klapac, L. R., & Nascimento, A. (2026). Two-year outcomes following delandistrogene moxeparvovec treatment in ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy: Phase 3 EMBARK trial. Neurology and Therapy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41518520/
Mercuri, E., et al. (2016). Revised North Star Ambulatory Assessment for young boys with Duchenne muscular dystrophy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27494024/?utm_source=chatgpt.com
Muntoni, F., et al. (2025). Predicting trajectories of the North Star Ambulatory Assessment total score in Duchenne muscular dystrophy. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0325736
Muntoni, F., et al. (2026). Safety and efficacy of fordadistrogene movaparvovec in ambulatory participants with Duchenne muscular dystrophy (CIFFREO). The Lancet Neurology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722591/
Laugel, V., De Lucia, S., Davion, J., Daniele, N., Cao, F., Sanz, M., Buscara, L., Blaie, S., Thibaut, L., Sagot, M., Riviere, A., Creoff, E., Lelait, M., Valent, A., Perret, G., Braun, S., & Muntoni, F. (2025). GNT0004, Genethon’s AAV-based gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: Long-term follow-up of ambulatory boys enrolled in the dose-escalation phase of GNT-016-MDYF. Neuromuscular Disorders. https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(25)00272-X/abstract
Pane, M., et al. (2014). Natural history of Duchenne muscular dystrophy: A longitudinal study. PLoS ONE, 9(10), e108205. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0108205
Parent Project Muscular Dystrophy. (2022, July 6). Sarepta shares new functional data from SRP-9001 Duchenne gene therapy clinical development program. https://www.parentprojectmd.org/sarepta-shares-new-data-from-srp-9001-duchenne-gene-therapy-clinical-development-program/
Parent Project Muscular Dystrophy. (2026). REGENXBIO shares positive interim data from Phase I/II AFFINITY DUCHENNE trial of RGX-202. https://www.parentprojectmd.org/regenxbio-shares-positive-interim-data-from-phase-i-ii-affinity-duchenne-trial-of-rgx-202/
Pfizer. (2024). Pfizer provides update on Phase 3 study of investigational gene therapy for ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-phase-3-study-investigational-gene
Roche. (2025, January 27). Roche announces new results from EMBARK demonstrating significant sustained benefits of Elevidys in ambulatory individuals with Duchenne muscular dystrophy (DMD). https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2025-01-27
Sarepta Therapeutics. (2026, January 26). SRP-9001-301 Part 1: 3-year data topline results (EMBARK study) [Presentation]. https://investorrelations.sarepta.com/static-files/485d6f5b-95ab-4b3e-a583-566baaea59c9
Servais, L. (2026). Broad lessons from negative trials in rare diseases. The Lancet Neurology. https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(26)00038-4/abstract
Solid Biosciences. (2026a, February 9). Solid Biosciences announces positive feedback from Type C meeting with FDA for SGT-003 gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. https://investors.solidbio.com/news-releases/news-release-details/solid-biosciences-announces-positive-feedback-type-c-meeting-fda
Solid Biosciences. (2026b, March 11). Letter to the Duchenne Community. https://www.solidbio.com/letter-to-the-duchenne-community-march2026/
Regenxbio. (2025). Regenxbio reports new positive functional data from Phase I/II AFFINITY DUCHENNE trial.
Regenxbio. (2026, March 11). Regenxbio reports new positive interim data from Phase I/II AFFINITY DUCHENNE trial of RGX-202. https://ir.regenxbio.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-reports-new-positive-interim-data-phase-iii-affinity
Brak odpowiedzi